Introducción a la Tumorogénesis: Oncogenes

Podemos definir el cáncer como una enfermedad, provocada por la proliferación descontrolada de un grupo de células de manera independiente a las demás (tumor), es decir, escapan del control de la reproducción celular. Usualmente el cáncer puede extenderse pudiendo invadir otros tejidos contiguos o a distancia (metástasis).

La agresividad de las células cancerosas y las características de cada tipo de tumor marcan la malignidad del cáncer que forman, pudiendo ser este benigno o maligno. El primer tipo suele ser de crecimiento lento, generalmente no provoca metástasis y no recaen tras ser extirpados. Sin embargo, el cáncer o tumor maligno suele ser de proliferación rápida, provocando metástasis, es decir existe una posibilidad de que el cáncer se disemine por el organismo a través del sistema sanguíneo o linfático.

La carcinogénesis es el proceso por el cual se produce el cáncer causado por anormalidades en el material genético de las células.

 Estos desajustes del material genético pueden ser provocados por distintos factores denominados agentes carcinógenos; como la radiación ionizante, ultravioleta (y de menor longitud de onda, siempre y cuando no cause directamente la muerte), productos químicos (incluyendo la contaminación, pues también los vertidos de las fábricas producen cánceres en la fauna de la zona adyacente al derrame o vertido). Asimismo lo producen agentes infecciosos como el virus de la hepatitis B (e incluso el del papiloma humano).

Además puede puede producirse por el fallo en el propio sistema de replicación en el ADN (fenómeno que ocurre normalmente, ya que el enzima  ADN polimerasa tiene una tasa de error relativamente elevada). Esto ocurre al no corregirse los errores resultados durante dicho proceso, como en el caso de la mutación en el gen p53, responsable de la regulación de otro gen (p21) codificante para un péptido que induce la pausa entre las fases S y G1 del ciclo celular. Igualmente no podemos decir que el cáncer es heredado, pues se heredan los genes propensos a sufrir una mutación.

ONCOGENES Y TRANSFORMACIÓN CELULAR:

Un oncogén es aquel fragmento de material genético codificante para una secuencia peptídica que genera la transformación maligna de la célula portadora de ese gen. Asimismo puede llegar a alterarse un gen codificante para un controlador del ciclo celular de tal forma que pase a ser un oncogén.

Dependiendo del mecanismo mediante el que estos oncogenes codifiquen para los péptidos se pueden diferenciar en aquellos capaces de codificar una proteína iniciadora del ciclo celular (la célula empezaría a dividirse), generando células hijas capaces de volver a dividirse; y antioncogenes (oncogenes recesivos), éstos se encargan de detener el ciclo celular. 

Otro tipo de genes que se ven alterados producen una modificación que impide a la célula entrar en apoptosis, generando una proliferación masiva de células incapaces de inducir su muerte.
Los oncogenes descritos, pueden funcionar de dos maneras distintas:
FACTORES DE RIESGO

·          Como oncogenes dominantes: generan transformación aunque la copia de otro gen esté en buen estado y por lo tanto alterada. Estos genes, codifican proteínas anómalas que se incorporan en el ciclo celular alterando su funcionamiento.

·          Oncogenes recesivos: estos oncogenes generan transformación siempre y cuando las dos copias del gen estén modificadas. Así, como cabe de esperar si solo se modifica una de las copias estaríamos hablando de oncogenes dominantes y por lo tanto no proliferaría la enfermedad. El objetivo de estos oncogenes es codificar proteínas que sean capaces de hacer pasar a la célula del ciclo celular a la fase G0 o célula quiescente. A este tipo de oncogén se denomina factores supresores. Estos factores están implicados en el control de la salida del ciclo celular, y como se ha mencionado anteriormente se les denomina antioncogenes.

LA HERENCIA DEL CÁNCER:

Según la genética mendeliana el cáncer no se hereda. Se puede heredar la capacidad de proliferación de oncogenes, en mayor o menor probabilidad, pero casi nunca el cáncer en sí. Un ejemplo de herencia del cáncer es el caso del cáncer de colon el cual posee un gen anticipado que ya existía y que además precisa de una serie de mutaciones en otros genes a lo largo de la vida del cáncer, siguiendo las leyes del azar. 

LA TUMOROGÉNESIS:

El proceso por el cual se origina el cáncer se denomina tumorigenésis o carcinogenésis y es causado por anormalidades (p.ej: mutaciones) en el material genético de las células. 

Las anomalías genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser mutaciones génicas puntuales (transiciones, transversiones, corrimientos del cuadro de lectura, etc), mutaciones cromosómicas (inversiones,translocaciones, transposiciones, delecciones,duplicaciones…) o genómicas (euploidias y aneuploidias).

Los genes que inducen a la división celular son denominados oncogenes y provienen de otros genes, los protooncogenes, predispuestos estos a activar la proliferación celular pero que no se activan (dando lugar a oncogenes) a no ser que sufran alguna de las mutaciones citadas. La acción de los oncogenes es la de codificar para receptores de factores de crecimiento, lo que provoca que estos receptores estén activos continuamente; o bien la de codificar directamente para los propios factores de crecimiento; en ambos casos el resultado es un crecimiento descontrolado de la célula y la consiguiente proliferación de la división que hace que se forme el tumor.

  La genésis del cáncer se explica mediante la Teoría Monoclonal, que viene a decir que el cáncer se origina a partir de una única célula que, debido a un cumulo de mutaciones sufridas en los protooncogenes, se descontrola y su división (mitótica) da lugar a células hijas mutadas (malignas) que prosiguen con la división desmesurada dando como resultado la formación de un tumor tras varias ciclos celulares. A estas células que originan la proliferación del tumor se las denomina células madre del cáncer y actúan de una forma similar a como actúan las células madre en otros tejidos, es por ello que entender su funcionamiento es crucial para entender el proceso de tumorogénesis.

Lo primero que sucede tras la formación del tumor es la angiogénesis, proceso por el cual se forma una red de vasos sanguíneos que aportan sustrato al tumor para que este siga con la proliferación; además este proceso de angiogénesis favorece a la metástasis por la que las células malignas del tumor invaden otros tejidos y extienden el tumor

Los principales factores de riesgo son:

La edad, el envejecimiento de los tejidos y por tanto el envejecimiento celular (cuantos más ciclos celulares haya llevado a cabo una célula más proclive es a los fallos en la replicación)

El tabaquismo, el tabaco que se comercializa contiene productos químicos ampliamente reconocidos como mutágenos.

La exposición ambiental a agentes cancerígenos, sustancias químicas contaminantes,radiaciones ionizantes, etc.

La dificultad en la prevención del cáncer reside en que no tiene una única causa sino que viene dado por el medio en el que se desarrolle el individuo (medio ambiente, alimentación, situaciones de mayor o menor estrés…), por predisposición genética (epigenética), etc.

FALLO DE MECANISMOS SUPRESORES DE TUMORES

La carcinogenesis no se debe solo a la acción de los protooncogenes y los oncogenes.

La conversión de las células normales en malignas es debida a cambios genéticos (mutaciones) que provocan que los mecanismos que controlan la división celular y el proceso de apoptosis se descontrolen y “desobedezcan” los mecanismos antitumorales de los que disponen todas las células normales (genes supresores de tumores). Dichos mecanismos antitumorales son:

·         La regulación de la transducción de señales. Entorno al 20% de los genes en humanos codifican para proteínas que regulan la transducción de señales (mecanismos de señalización celular, segundos mensajeros, etc). Por lo que la acumulación de mutaciones en los genes que regulan dichos sistemas tienen una significativa importancia en la génesis del tumor.

·         La apoptosis. La muerte celular programada está provocada por una serie de señales controladas genéticamente. La función de este proceso es de capital importancia, pues posibilita la “autodestrucción” de la célula en caso de que esta esté dañada o bien signifique un riesgo para el organismo porque su sistema de control de la división esté alterado (como es el caso del cáncer).·         

·         La reparación del ADN. Es un conjunto de procesos mediante los cuales una célula identifica y corrige los daños producidos en las moléculas de ADN que codifican para las proteínas implicadas en procesos de división, de transducción de señales, etc, que evitan la aparición de mutaciones. Estos procesos suelen darse en la replicación del ADN

 Posibles fallos en los reguladores/supresores del cáncer.