La familia de Bcl-2 está íntimamente implicada en
la regulación de la entrada del citocromo c en la célula, proceso del cual
apenas se tiene conocimiento y que en primera instancia contradice las bases de
la biología molecular, ya que en un principio es impensable que un citocromo
atraviese la membrana externa de la célula y llegue a la mitocondria donde
formará parte del coctel de proteínas proapoptóticas que conforman el arsenal
de la célula contra el desarrollo tumoral.
La familia de las BCL-2 consta de 19 miembros que se ha clasificado en tres grupos
basándose en similitudes estructurales y funcionales. Cada miembro posee al
menos uno de los cuatro dominios estructurales denominados dominios de homología con
Bcl-2 (Bcl-2
homology domains, BH ): BH1-BH4.
Los miembros del grupo I,
poseen actividad antiapoptótica y se caracterizan por tener los cuatro dominios
BH (BH1-BH4). Además poseen una cola hidrofóbica terminal que localiza la
proteína en la membrana externa de la mitocondria. El grupo II consta de
miembros de la familia de Bcl-2 con actividad proapoptótica. Tienen estructura
similar a las del grupo I pero carecen del dominio BH4. Los miembros del grupo
III también tienen actividad proapoptótica.
La función clave de los
miembros de la familia de Bcl-2 es regular la liberación de factores
proapoptóticos, en particular el citocromo c, desde el compartimento
intermembranal de la mitocondria hasta el citosol. Los miembros de la familia
de Bcl-2 pasan la mayoría del tiempo simplemente intentando bloquear el
siguiente movimiento del otro, es decir, los proapoptóticos tratan de combatir
a los antiapoptóticos y viceversa. Algunos miembros de la familia pueden
homodimerizar, es decir formar dímeros proapoptótico-proapoptótico o
antiapoptótico-antiapoptótico pero, lo que es más importante, pueden formarse
heterodímeros de miembros pro y antiapoptóticos. Por tanto, el problema consiste sólo en
comparar los niveles totales de miembros pro y antiapoptóticos de la familia:
células con más proteínas pro muerte son más sensibles a la apoptosis; células
con exceso de miembros de la familia antiapoptótica serán normalmente
resistentes.
La vía
mitocondrial se ejecuta en respuesta a intromisiones externas y a daño en el
DNA. Las distintas vías de respuesta convergen en la mitocondria, a menudo a
través de la activación de miembros proapoptóticos de la familia de Bcl-2. Algunos
miembros de los grupos II y III, pueden localizarse tanto en el citosol como en
orgánulos. La forma citosólica de estas proteínas es un reservorio inactivo
pero preparado para combatir a la célula tumoral. La activación de miembros
proapoptóticos puede producirse a través de proteolisis, defosforilación y
probablemente otros mecanismos miembros pro y antiapoptóticos de la familia de
Bcl-2 se encuentran en la superficie de la mitocondria donde regulan la salida
del citocromo c por un mecanismo aún en proceso de investigación. Si los
miembros proapoptóticos “ganan”, una gran cantidad de moléculas son liberadas
desde la mitocondria. La principal de estas moléculas liberadas es el citocromo
c, que se asocia con Apaf-1 y después con la procaspasa-9
(y posiblemente otras proteínas) para formar el apoptosoma. El apoptosoma
hidroliza la procaspasa-3 a caspasa-3 que se encarga de ejecutar la apoptosis
generando distintos subprogramas cuya suma resultará en el desmantelamiento
ordenado y en la muerte de la célula.
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